Polymixiner er antibiotika, der hovedsageligt bekæmper gramnegative bakterier. De aktive ingredienser virker imidlertid kun på bakterier placeret uden for kroppens celler. Deres effektivitet er baseret på deres reaktion med phospholipider i bakteriecellemembraner.
Hvad er polymyxiner?
Polymyxiner er komplekse forgrenede polypeptider, der normalt består af ti aminosyrer. I slutningen har de hydrofobe fedtsyrer. Den molekylære struktur muliggør dannelse af en polaritet, der svarer til den for phospholipiderne i cellemembraner. Dette gør det muligt for disse molekyler at interagere med phospholipiderne og ødelægge deres struktur. Som et resultat opløses bakteriecellemembranen. Hvis den ødelægges fuldstændigt, forekommer bakteriens celledød.
Imidlertid når polymyxinerne kun bakterier, der er placeret uden for cellen. Hvis bakterierne allerede har passeret kroppens cellemembran, kan de ikke længere ødelægges af disse aktive ingredienser.
Der anvendes hovedsageligt to aktive ingredienser i polymyxinerne. Dette er på den ene side polymyxin B og på den anden side den aktive ingrediens colistin. Begge stoffers virkemåde er den samme. Polymyxinerne kan imidlertid ikke absorberes parenteralt (omgå tarmen), fordi de derefter har en neurotoksisk og skadelig virkning på nyrerne. I nyere anvendelser administreres colistin derfor i form af et prolægemiddel som colistimethatnatrium (CMS).
Farmakologisk virkning
Polymyxiner bruges til at kontrollere hovedsageligt patogene gramnegative bakterier. Gram-negative og gram-positive bakterier adskiller sig i strukturen af deres cellemembran. Ved hjælp af farvningsmetoden udviklet af den danske bakteriolog Gram kan de to grupper af bakterier let skelnes fra hinanden. Et grundlæggende farvestof bruges til at farve cellemembranen gennem kompleks dannelse. Gram-positive bakterier viser en farve, mens gram-negative bakterier ikke pletter.
Gram-positive bakterier har en tyk mureinskal lavet af peptidoglycaner i deres cellemembran, mens gramnegative bakterier kun har et tyndt mureinlag. Disse forskelle påvirker bakteriens følsomhed over for forskellige antibiotika. En beslutning for eller imod visse antibiotika kan træffes ved hurtigt at bestemme Gram-pletten.
På grund af deres polaritet reagerer polymyxiner hovedsageligt med phospholipider, som er bundet til polysaccharider. Kemiske bindinger mellem polymyxiner og lipopolysaccharider (LPS) dannes således. På grund af det tynde mureinlag i gramnegative bakterier opnås LPS bedre med polymyxinerne. Som et resultat ødelægges cellemembranen oprindeligt, indtil hele cytoplasmaindholdet frigives, og bakteriecellen dør.
Bakteriens følsomhed over for polymyxiner øges med indholdet af phospholipider i cellemembranen. Det blev fundet, at cellemembranerne af meget følsomme bakterier binder mere polymyxiner end mindre følsomme bakterier. Den kemiske ændring af de aktive ingredienser, for eksempel ved at fjerne de terminale fedtsyrer, kan reducere effektiviteten.
Det blev også fundet, at jo højere koncentrationen af antibiotika, jo bedre bekæmpes bakterierne. I undersøgelser var det muligt at observere dannelsen af bobler på bakteriemembranen, hvilket førte til fuldstændig ødelæggelse. Hvis koncentrationen var for lav, kunne membranen ikke opløses fuldstændigt, og bakterien overlevede. Med hensyn til behandling betyder det ikke noget, om bakterierne hviler eller deler sig. Bekæmpelse er lige så god i begge faser.
Medicinsk anvendelse og anvendelse
Både polymyxin B og colistin har det samme aktivitetsspektrum. De er blandt andet særligt gode til at bekæmpe gramnegative bakterier såsom Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. eller Aerobacter. Særligt følsomme bakterier, der reagerer godt på behandling, er Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida eller Pseudomonas aeruginosa.
Modstand mod polymyxinerne kan også forekomme. Disse forekommer dog sjældent. Modstand kan skyldes ændringer i de aktive stoffer på bakterieoverfladen, fra at hæmme indtrængen i cellemembranen eller fra ændringer i bakterieoverfladen. Nogle bakterier danner fordøjelsesenzymer, der nedbryder polypeptiderne af polymyxinerne på celleoverfladen. Derudover indeholder nogle bakterier visse pumper, der skubber antibiotika ud af cellen. En ændring i bakterieoverfladen, som f.eks. Kan ses gennem en lavere tæthed af phospholipider, kan også bidrage til resistens.
De vigtigste anvendte polymyxiner er polymyxin B eller colistin. Begge stoffers virkemåde er den samme. Imidlertid kan colistin kun bruges direkte i salver, i aerosoler til inhalationsbehandling eller oralt til behandling af tarmen. Det absorberes næppe i tarmen, så det kun kan administreres parenteralt (fx intravenøst) til systemisk anvendelse. Ren colistin har imidlertid en neurotoksisk og toksisk virkning på nyrerne, når den optages parenteralt. Som et prodrug kan det dog tages op som colistimethatnatrium (CMS) uden komplikationer.
Risici og bivirkninger
Som allerede nævnt må colistin ikke absorberes parenteralt, dvs. omgå tarmen, da dette kan føre til neurotoksiske og nefrotoksiske effekter. Dette gælder også for andre polymyxiner. Imidlertid er oral indtagelse af colistin ikke egnet til systemisk anvendelse, da det næppe absorberes gennem tarmen. Som et prodrug i form af colistimethatnatrium (CMS) kan det imidlertid også bruges systemisk.
.jpg)
