På cyclooxygenaserne de er enzymer, der er involveret i dannelsen af prostaglandiner. Disse forårsager igen betændelse.
Hvad er cyclooxygenases?
Cyclooxygenaser (COX) er enzymer. De er involveret i arachidon-metabolismen. Der katalyserer de produktionen af thromboxaner og prostaglandiner. COX-enzymerne spiller en nøglerolle i reguleringen af betændelse.
Cyclooxygenase har været kendt for mennesker siden 1930'erne. Den første oprensede produktion af cyclooxidaser fandt sted i 1970'erne fra vævshomogenater fra får og kvæg. Fra 1972 og fremefter begyndte spekulationer om, hvorvidt der var mere end en cyclooxygenase. I 1990'erne kunne proteinstrukturer af cyclooxygenase-1 og cyclooxygenase-2 sekventeres. De to isoenzymer adskiller sig fra hinanden i deres genlokus. Derudover blev deres strukturer afklaret, hvilket kunne bruges til at producere medikamenter, der påvirker enzymerne.
Funktion, effekt og opgaver
Cyclooxygenases er opdelt i to underarter. Disse er cyclooxygenase-1 (COX-1) og cyclooxygenase-2 (COX-2). Dette er to forskellige former for enzymet. Deres aminosyre er 68 procent identisk. Der er også bevis for, at der findes en anden cyclooxygenase, kendt som cyclooxygenase-3.
COX-1 og COX-2 spiller en vigtig rolle i terapeutisk medicin. Cyclooxygenase-1 er et enzym, der udtrykkes konstitutivt. Det syntetiserer også prostaglandiner i større grad inden for en sund krop. Større mængder COX-1 findes primært i nyrerne og mavevæggen. Udtrykket af COX-2 forekommer især i væv, der er betændt eller beskadiget. Det er her prostaglandinerne produceres. Disse opretholder enten betændelse eller endda intensiverer den.
Cyklooxygenasernes funktion er at katalysere omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin H2. Dette gælder også eicosapentaensyre (EPA) og dihomogammalinolensyre (DGLA). Processen finder sted i to trin, der finder sted i enzymets reaktionscentre. Trin 1 udføres i det katalytiske centrum. Det består af en ringlukning mellem carbonatomerne C8 og C12. Derudover indsættes to oxygenatomer ved C9 og C11. Disse indgår derefter en kovalent binding med hinanden, som et resultat af hvilken der dannes en peroxidbro i prostaglandin G2. Den prostglandin-G2, der er opstået, kan diffundere ud af kanalen.
Det andet trin finder sted gennem katalyse af reaktionscentret med peroxidaseaktivitet. Prostaglandin H2 er skabt af prostaglandin G2. Dette sikrer syntese af yderligere prostaglandiner.
Uddannelse, forekomst, egenskaber & optimale værdier
Cyclooxygenaser er placeret i det indre afsnit af det endoplasmatiske retikulum, i det indre af kernekonvolutten og i Golgi-apparatet. I processen klæber de sig til de indvendige sider af cellerummembranerne. De er også til stede i cellerne fra dyr. I modsætning hertil forekommer de ikke i insekter, planter eller encellede organismer. De indeholder imidlertid beslægtede enzymer, såsom patogeninducerbare oxygenaser.
COX-1 findes i endotelcellerne i normale blodkar, mens COX-2 findes i endotelcellerne i prolifererende blodkar i betændt væv. Derudover er COX-2 ofte til stede i tumorceller, hvor det spredes. Læger har mistanke om, at enzymet bidrager til væksten af en tumor. Også i hjernen produceres COX-2 i højere grad som en del af betændelse. Enzymet findes i endotelcellerne i de hypothalamiske kar. Den feberinducerende PGE2 dannes. Lejlighedsvis opstår COX-2 også i nerveceller og gliaceller.
Inden for nyrerne er cyclooxygenase-2 primært indeholdt i macula densa. Dette fører til en øget produktion af prostacyclin, der starter dannelsen af enzymet renin. COX-2 er altid til stede i rygmarven. Der bruges det til at behandle smertestimuli.
Sygdomme og lidelser
Cyclooxygenasen spiller en vigtig rolle i sygdomme, hvilket især er tilfældet for cyclooxygenase-2. I løbet af inflammatoriske processer transkriberes COX-2 mere intensivt.
Såkaldte COX-2-hæmmere administreres til behandling af de symptomer, der er relateret til den, såsom smerter og feber. Dette er antiinflammatoriske lægemidler, der hører til gruppen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). I modsætning til de klassiske antipyretika, der har en virkning på både COX-1 og COX-2, koncentrerer COX-2-hæmmerne sig om at blokere cyclooxygenase-2.
Ofte findes COX-2 i ondartede kræfttumorer. Prostaglandinerne, såsom PGE2, der opstår i tumorvævet, påvirker tumorcellerne og tumorstroma direkte. Af denne grund lægger kræftforskning håb om en positiv effekt af COX-2-hæmmere, hvilket især er tilfældet for kræft i mave-tarmkanalen. Disse medikamenter angriber både den ufravigelige stroma og tumorens meget varierende celler. Dette reducerer sandsynligheden for at udvikle resistens.
Det har endnu ikke været muligt at afklare, hvilke funktioner cyclooxygenase-2 spiller i hjernecellerne. Derfor er spørgsmålet om, hvorvidt langvarig brug af COX-2-hæmmere har en fysiologisk effekt på hjernen, ubesvaret. Imidlertid får talrige stimuli COX-2 til at udvikle sig i nerveceller, astrocytter og mikroglia. Disse inkluderer epileptiske anfald, betændelse, hypoxia og toksiner, der har en stimulerende virkning. Effekten af denne proces er dog stadig uklar. Læger mistænker også en påvirkning af cyclooxygenases på udviklingen af Alzheimers sygdom.
De vigtigste cyclooxygenaseinhibitorer, der anvendes, er antiinflammatoriske lægemidler, smertestillende midler, antiinflammatoriske lægemidler og antipyretika. Disse inkluderer en. Acetylsalicylsyre og ibuprofen.
