Det Kolesterolbiosyntese gør det muligt for kroppens celler at syntetisere kolesterol fra enkle råvarer i 18 trin. Denne biosyntese finder hovedsageligt sted i leveren og i tarmvæggene. Arvelige metaboliske sygdomme, såsom Tangiers sygdom, kan forstyrre biosyntesen af kolesterol.
Hvad er kolesterolbiosyntese?
Den menneskelige krop producerer sit eget kolesterol i en biokemisk proces i 18 forskellige trin. Denne proces er også kendt som kolesterolbiosyntese. Det meste af det samlede kolesterol fremstilles af kroppen. Kun en minimal fraktion absorberes gennem mad.
Kolesterol er et lipid, der er vigtigt for mange kropsfunktioner. I tilfælde af syntese af steroidhormon er kroppen for eksempel afhængig af kolesterol. Det samme gælder forskellige lagringsprocesser og konstruktion af cellemembraner.
Den metaboliske vej til kolesterolbiosyntese gør det muligt for alle levende ting med en cellekerner at fremstille det vigtige lipid fra enkle elementer. Kroppens kolesterolproduktion reguleres efter behov. Transformationen af stoffer finder sted i cytosol og i cellernes endoplasmatiske retikulum. Transkriptionsfaktorer regulerer processerne og påvirker biosyntesen enten positivt eller negativt.
Bloch og Lynen modtog Nobelprisen i 1964 for forskning i kolesterolmetabolisme. Popják og Cornforth leverede også vigtige bidrag til forskning i kolesterolbiosyntesen.
Funktion & opgave
Den menneskelige krop producerer ca. 700 mg kolesterol hver dag i biosyntese, og omkring 150 gram kolesterol er indbygget i hele kroppen. Store mængder af lipid findes primært i hjernen og binyrerne. Kolesterol udfører stabiliserende funktioner i cellemembraner og er derfor et vigtigt byggemateriale.
Hos mennesker finder kolesterolbiosyntese primært sted i tarmslimhinden og leveren. Mens mange celler i kroppen er i stand til at syntetisere kolesterol, udgør leveren stadig det meste af kolesterolet.
Fordi kroppens kolesterol ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren ind i hjernen, er hjernen nødt til at producere selve centralnervesystemets kolesterol. Kolesterol i hjernen udgør omkring 24 procent af det samlede kolesterol.
Produktionen af kolesterolsyntese er DMAPP, der produceres i mevalonatmetabolsk vej. 18 mellemstadier udgør kolesterolbiosyntesen. Før syntese syntetiserer kroppen acetyl-CoA. Denne proces finder sted på den mevalonate biosyntetiske vej. Via HMG-CoA omdannes udgangsmaterialet acetyl-CoA til mevalonsyre. Slutprodukterne af den mevalonate biosyntetiske vej er dimethylallyl-pyrophosphat og isopentyl-pyrophosphat.
Først nu begynder den faktiske kolesterolbiosyntese. De to slutprodukter af den biosyntetiske meyalonatveje kombineres til dannelse af geranyl pyrophosphat. Denne forbindelse omdannes til farnesylpyrophosphat. To farnesylpyrophosphater er involveret i en kondensationsreaktion og omdannes til squalen i løbet af denne reaktion. Fra dette produceres (S) -2,3-epoxysqualen, som igen omdannes til lanosterol. Lanosterolen deltager i en demethylering. Så det bliver 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol.
På dette tidspunkt finder der flere oxidationsreaktioner sted, der giver anledning til 14-demethyllanosterol. Slutprodukterne af oxidationen omdannes til zymosteron via zymosterolcarboxylat. Dette efterfølges af en reduktion i zymosteron, hvilket resulterer i zymosterol. Via 5a-Cholesta-7,24-dien-3β-ol resulterer dette i 7-dehydrocholesterol. Når dette produkt hydrogeneres, dannes til sidst kolesterol.
Sygdomme og lidelser
Under navnet familiær hyperkolesterolæmi er der kendt forskellige arvelige sygdomme, der påvirker kolesterolmetabolismen. Uanset dietten resulterer disse lidelser i stærkt forhøjede kolesterolniveauer i plasmaet. Som sekundære sygdomme kan vaskulære sygdomme og hjerteanfald begynde i en tidlig alder. Sygdommen er forårsaget af en defekt i genet, der koder for LDL-receptoren. På grund af denne defekt er LDL-receptoren kun ufuldstændigt udviklet eller slet ikke. Frem for alt øges derfor LDL-værdien af de berørte markant. Xanthomas forme det kliniske billede. Dette er fedtaflejringer i huden, i de indre organer og i centralnervesystemet.
Hypercholesterolæmi behøver ikke at være familiær, det kan også købes. De erhvervede former udløses hovedsageligt af underernæring. Diabetes kan være den primære sygdom. Fedme eller kronisk nyresvigt er også ofte forbundet med øgede kolesterolniveauer.
Ud over diæter anvendes lægemidler såsom CSE-hæmmere til behandling af kolesterol over gennemsnittet. Statiner kan hæmme biosyntesen af kolesterol. Behandling med CSE-hæmmere er rettet mod denne hæmning. De forhindrer HMG-CoA-reduktase og muliggør således en generel sænkning af kolesterolkoncentrationen i serum. På denne måde kan for eksempel den sekundære sygdom arteriosklerose nedsættes. Kolesterolrelaterede hjerteanfald eller andre samtidige sygdomme, når kolesterolniveauet er for højt, kan også forhindres med CSE-hæmmeren.
Hypokolesterolæmi er det modsatte af hypercholesterolæmi. Lavt serumcholesterol, som forekommer i forbindelse med hypokolesterolæmi, er i de fleste tilfælde forbundet med en ondartet kræft. Ved kræftrelateret hypokolesterolæmi klassificeres det lave kolesterolniveau normalt som en risikofaktor for dødelighed af alle årsager.
Underernæring, AIDS eller alvorlige infektioner er andre årsager til alvorligt lave kolesterolniveauer. Imidlertid kan hypokolesterolæmi også forekomme som en del af en arvelig sygdom. Et eksempel på sådan er Tangiers sygdom. Patienter med denne sygdom lider især af HDL-hypokolesterolæmi.
